改写教科书！Science揭示：为什么你体内的癌细胞没发展成癌症？

在我们体内，每天潜伏着数千个因DNA错误而发生突变的细胞，它们都存在着最终致癌的可能性。现有理论认为，癌症是由两种类型的基因突变导致，分别是原癌基因的突变和抑癌基因的失活。但是，并不是所有基因突变都会导致癌症，以身上的痣为例，基因突变会导致痣的癌变从而形成黑色素瘤，可值得注意的是，绝大多数痣永远不会发生癌变，这是什么原因呢？科学家们一直致力于解开导致这一差异性的原因，这一难题也终于在最近得到了攻克。

近日，美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心研究团队针对黑色素瘤的致癌能力在学术期刊《Science》上发表了最新研究，题目为“Developmental chromatin programs determine oncogenic competence in melanoma”，该项研究发现了影响黑色素细胞癌变的关键成分——细胞环境内的染色质修饰酶ATAD2蛋白，这一基因能通过与染色体不同区域结合，激活与细胞胚胎发育相关的基因，从而增加突变原癌基因的致癌能力，促使癌症形成，并由此提出了影响细胞癌变的第3个关键因素，即由细胞环境所启动的致癌能力。

文献DOI：10.1126/science.abc1048

黑色素瘤与BRAF基因突变相关，在这项研究中，研究人员首先在斑马鱼模型中驱动了BRAF基因表达，并允许其在黑色素细胞的神经嵴期（发育早期）、成黑色素细胞期（发育中期）和成熟期三个阶段激活癌细胞。试验结果显示，黑色素细胞在早期和中期两个发育阶段时，对BRAF基因有强烈的转录反应，均激活了癌细胞，而相比之下，成熟期的黑色素细胞对BRAF基因的转录反应则几乎缺失，基本没有基因发生突变。

为了将研究扩展至人类细胞，研究人员开发了一种人类多能干细胞 (hPSC) 衍生的肿瘤模型，同样将其分化为三个阶段，并将其移植到小鼠体内，研究显示，与斑马鱼模型中的发现相似，人类成熟期黑色素细胞对恶性转化具有相对抵抗力，而早期和中期的黑色素细胞则很容易发展成肿瘤。

用绿色荧光蛋白（GFP）标记黑色素细胞的斑马鱼（左上角）；GFP标记黑色素细胞的放大图（左下角）；人类干细胞衍生黑色素细胞（右）。

这就引发了一个问题，这三个阶段的细胞类型之间有什么本质上的区别？在将它们进行了GSAA通路分析后，结果显示，在早期和中期黑色素细胞中，包括ATAD2、BPTF、BAZ1A、EZH2 在内的几种染色质修饰酶显著上调。由此，研究人员提出假设，这些染色质修饰酶或许是让早期和中期黑色素细胞产生癌变的“罪魁祸首”。

通过进一步的研究，研究人员发现其中的一种染色质修饰酶ATAD2，通常在黑色素瘤患者中被放大或过度表达。为了验证ATAD2在黑色素瘤形成过程中的关键作用，研究人员先将ATAD2在黑色素瘤斑马鱼模型中去除，结果显示，去除后，黑色素细胞失去了癌变的能力，随后，又将ATAD2重新添加到黑色素细胞中，细胞便重新获得了致癌的能力，这意味着，ATAD2是黑色素瘤能否顺利形成过程中的关键因素。

研究人员继续利用MSK和癌症基因组图谱提供的大量数据进行验证，结果证明，ATAD2 激活的癌症患者生存率显著降低，这表明，它的确在癌症基因组方面发挥着重要的作用。

总的来说，此次在黑色素瘤中对ATAD2蛋白的新发现，不仅仅将为癌症治疗提供新的药物靶点，更重要的是，此次对于癌症形成所提出的致癌能力第3因素理论，与传统理论形成了鲜明对比，为癌症治疗提供了新的理论见解。

该研究的主要作者Baggiolini博士将癌症发展比作起火，基因突变比作火柴，致癌能力比作木头，对癌症形成的第3因素理论做了生动的解释：“DNA突变就像点燃的火柴，如果用错了木头，或者木头是湿的，你可能会得到一点闪烁但不会起火，如果你有合适的木头，再加上一些火种，整个东西便会燃烧起来。”

End

参考资料：

[1]https://www.science.org/doi/10.1126/science.abc1048

[2]https://www.eurekalert.org/news-releases/926714

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